Descrizione:

L'introduzione degli analoghi della somatostatina ha contribuito notevolmente a migliorare la prognosi dell’acromegalia. Nonostante la maggior parte dei pazienti sia curata efficacemente con questi agenti, una certa resistenza si può sviluppare in un sottoinsieme di pazienti. Finora, la resistenza alla somatostatina non è mai stata associata a mutazioni dei sottotipi dei recettori della somatostatina (sst2 e sst5) che inibiscono la secrezione di GH. L'analisi molecolare del DNA genomico di un tumore pituitario e del sangue periferico, ottenuti da un soggetto acromegalico resistente all’octreotide, ha messo in evidenza una mutazione somatica d'attivazione del Gsalpha (Arg20Çys), nessuna mutazione nel sst2 ed un polimorfismo (Pro109Ser) ed una mutazione della linea germinale (Arg240Trp) in sst5. I prodotti dell’sst5 di PCR mutante e di tipo selvaggio (WT) sono stati clonati e inserirti nelle cellule K1 dell’ovaia di criceti cinesi. Nelle cellule K1 dell’ovaia dei criceti cinesi che esprimono stabilmente l’sst5 mutante, la somatostatina-28 era meno potente nell'inibire i livelli ciclici di AMP che nelle cellule WT. La proliferazione delle cellule mutanti era maggiore rispetto a quelle WT del 50%. Inoltre, la somatostatina ha ridotto lo sviluppo delle cellule e l’attività MAPK nei WT ma non nelle cellule mutanti, nelle quali il peptide ha persino aumentato l'attività MAPK. Suggeriamo che questa mutazione, che annulla l'azione antiproliferativa della somatostatina ed attiva percorsi mitotici, possa essere una causa della resistenza al trattamento con la somatostatina.