L'induzione dell'arresto della crescita e della differenziazione d’alcune cellule di cancro da parte della 1alfa, 25-diidrossivitamina D(3) [1alpha, 25(OH)(2)D(3)] e dei suoi potenti analoghi, è ben nota. Tuttavia, linee aggressive di cellule di cancro sono spesso insensibili agli effetti antiproliferativi della 1alpha, 25(OH)(2)D(3) o richiedono concentrazioni tossiche che hanno precluso il suo uso nella terapia anticancro. Di conseguenza siamo interessati ai meccanismi mediante i quali la segnalazione della 1alpha, 25(OH)(2)D(3) è de-regolarizzata nelle cellule maligne, per identificare nuovi obiettivi terapeutici. Abbiamo osservato precedentemente che la 1alpha, 25(OH)(2)D(3) ed i suoi metaboliti, generati attraverso il percorso d’ossidazione C-24, inducono una simultanea differenziazione e iper-proliferazione all'interno della stessa popolazione cellulare. Così abbiamo ipotizzato che il metabolismo della 1alpha, 25(OH)(2)D(3), attraverso il percorso d’ossidazione C-24, rappresenti un nuovo percorso di segnalazione, che integra la proliferazione con la differenziazione. In questo studio abbiamo esaminato ulteriormente il ruolo di questo percorso ed abbiamo dimostrato che questi effetti non sono limitati alle cellule leucemiche, ma sono presenti sia nei progenitori mieloidi normali sia nelle linee di cellule di cancro al seno. E interessante che l’infezione stabile delle cellule di cancro al seno Mcf-7 con il recettore contrario della vitamina D(3) (VDR) abbia ridotto la sensibilità antiproliferativa alla 1alpha, 25(OH)(2)D(3) ma abbia significativamente aumentato la stimolazione della crescita, che, a sua volta, è stata bloccata inibendo il metabolismo della 1alpha, 25(OH)(2)D(3) mediante il percorso d’ossidazione C-24 con ketoconazole. Nel complesso, questi studi indicano che il metabolismo della 1alpha, 25(OH)(2)D(3), attraverso il percorso d’ossidazione C-24, produce leganti con diversi effetti biologici. Proponiamo che questo meccanismo possa permettere la coordinazione dell’espansione della popolazione e della maturazione cellulare durante la differenziazione. Le cellule di cancro sembrano corrompere questo processo durante la trasformazione maligna, soltanto rispondendo ai segnali pro-proliferativi, quindi ottenendo un vantaggio clonale.